Früher Auslöser der Aggressivität von Prostatakrebs

Forscher am Rogel Cancer Center der University of Michigan identifizierten ein Gen, das eine Schlüsselrolle in Prostatakrebszellen spielt, die in eine aggressivere, behandlungsresistentere Form übergegangen sind. Das Gen kann indirekt mit einer bestehenden Medikamentenklasse angegriffen werden, was eine mögliche Behandlungsstrategie für Patienten mit aggressiven Subtypen von Prostatakrebs nahelegt. „Patienten, deren Prostatatumoren die Abhängigkeit vom Androgenrezeptor verlieren, geht es schlecht.“ „Unsere Ergebnisse legen einen therapeutischen Ansatz für Patienten nahe, deren Tumore diese Verschiebung durchgemacht haben“, sagt er. sagte der leitende Studienautor Joshi J. Alumkal, M.D., Wicha Family Professor für Onkologie am Rogel Cancer Center der University of Michigan. Die Arbeit erweitert frühere Studien, in denen festgestellt wurde, dass Prostatakrebszellen einen Prozess namens Abstammungsplastizität durchlaufen, bei dem sie gegen den Angriff auf den Androgenrezeptor, einem Schlüsselziel bei Prostatakrebs, resistent werden. Dieser Übergang weg von der Abhängigkeit vom Androgenrezeptor ist ein Kontinuum, bei dem Krebszellen andere Identitäten annehmen als bei den meisten Prostatakrebsarten, die auf den Androgenrezeptor angewiesen sind. In dieser neuen Studie unter der Leitung von Zhi Duan, Ph.D., die im Journal of Clinical Investigation veröffentlicht wurde, untersuchte das Team, welche Faktoren diesen Übergang verursachen könnten. Sie identifizierten das Gen PROX1, das sowohl bei normalen Zellen als auch bei Krebszellen eine Rolle bei der Bestimmung der Zellidentität spielt. Das Team fand heraus, dass PROX1 stärker exprimiert wird, wenn Prostatakrebszellen eine andere Identität annehmen. Ihre Studien zu PROX1 begannen mit der Untersuchung von Tumorbiopsien von Patienten, die eine Abstammungsplastizität erfahren hatten. PROX1 war das am häufigsten hochregulierte Gen. Durch die Untersuchung von Hunderten von Patiententumoren entlang des Kontinuums der Abstammungsplastizität bestätigten sie PROX1 als einen frühen Marker der Abstammungsplastizität. Tatsächlich fanden sie heraus, dass Tumore mit geringer Aktivität des Androgenrezeptors (sogenannter doppelt negativer Prostatakrebs) sowie Tumoren, die die Expression des Androgenrezeptors vollständig verlieren (sogenannter neuroendokriner Prostatakrebs), PROX1 aktivieren. In weiteren Experimenten zeigte das Team, dass die PROX1-Expression in den Tumordatensätzen von Prostatakrebspatienten umgekehrt mit der Androgenrezeptor-Expression korreliert. Durch die Zugabe von PROX1 zu Prostatakrebszellen wurde auch der Androgenrezeptor ausgeschaltet. „Wir glauben, dass PROX1 den Androgenrezeptor reguliert.“ „Das könnte eine Erklärung dafür sein, warum der Androgenrezeptor ausgeschaltet wird, wenn Tumore einer Abstammungsplastizität unterliegen und sich von der typischen Drüsen-Prostatakrebs-Identität entfernen“, sagt er. sagte Alumkal. Als nächstes eliminierte das Team die PROX1-Expression mit genetischen Methoden sowohl in doppelt negativen Prostatakrebszellen als auch in neuroendokrinen Prostatakrebszellen. Die Zellen hörten dann auf zu wachsen und begannen abzusterben, was darauf hindeutet, dass die gezielte Behandlung von PROX1 ein wirksamer Weg zur Kontrolle dieser Tumoren sein könnte.